작성자 kskd
제목 IV. 가와사끼병의 치료(I)_급성 염증


 

IV. 가와사끼병의 치료(I)_급성 염증


 

1. 초기 치료

1-1. 아스피린

아스피린은 가와사끼병의 치료에 있어서 다년간 사용되었다. 아스피린이 고용량에서 항염, 저용량에서 항혈소판(anti-platelet) 작용을 함에도 불구하고 관상동맥이상의 발생 빈도 감소는 나타나지 않았다. 아스피린은 급성기에 우리나라와 일본은 30-50 mg/kg/ (북미: 80-100 mg/kg/일로 정맥용 면역글로불린과 함께 투여한다. 고용량 아스피린과 정맥용 면역글로불린의 병용은 추가적인 항염 효과가 있다. 고용량 아스피린의 복용기간은 의료기관에 따라 다양하며 많은 기관이 48-72시간의 무열(afebrile)상태 지속 이후 용량을 줄인다. 어떤 임상의는 고용량 아스피린을 14일 동안 유지하며 48-72시간의 무열(afebrile)상태 이후 중단한다. 고용량 아스피린 중지 이후 저용량 아스피린(3-5 mg/kg/)을 시작하며 발병 6-8주까지 관상동맥변화가 없음을 확인 할 때 까지 유지한다. 관상동맥이상이 발생한 환아의 경우 아스피린의 복용은 지속 될 수 있다. 라이증후군(Reye syndrome)은 수두나 인플루엔자 바이러스의 활성 감염(active infection) 상태의 환아가 살리실산(salicylates) 성분을 복용할 경우 발생할 위험이 있으며 가와사끼병으로 장기간 아스피린을 복용하는 환아에서 발생을 보고한 바 있다. 그러나, 항혈소판 작용을 하는 저용량의 아스피린이 라이증후군의 위험을 증가시키는지는 명확하지 않다. 아스피린을 장기간 복용하는 환아는 반드시 매년 인플루엔자 바이러스 백신을 접종해야 한다. 비록 백신 생산자들이 수두백신 접종 후 6주간 아스피린을 피할 것을 권장하지만 장기간의 아스피린을 복용하는 환아의 경우 의료진은 야생형(wild type)의 수두감염의 위험과 백신접종으로 인한 위 험정도를 비교 검토해야 한다. 몇몇 의료진은 접종 후 6주간 아스피린이 아닌 다른 항혈소판제를 사용하기도 한다. 아스피린을 복용 중인 환아의 부모는 환아가 증상이 발생하거나 수두나 인플루엔자 바이러스에 접촉하였을 경우 전문가와 상의해야 한다.

1-2. 정맥용 면역글로불린

정맥용 면역글로불린이 가와사끼병의 급성기에 관상동맥이상의 발생을 감소시킨다는 유효성은 잘 알려져 있다. 가와사끼병의 치료에서 정맥용 면역글로불린의 작용기전은 명확하지 않다. 정맥용 면역글로불린은 보통 항염효과를 나타내는데 가능한 작용기전은 시토카인 생성의 조정(modulation), 세균 초항원(bacterial superantigens) 이나 다른 원인 병원체의 중화(neutralization), T-세포 억제인자 활성 촉진 및 항체생성억제 등을 생각할 수 있다. 다양한 용량의 regimen이 우리나라를 비롯하여 일본과 미국에서 사용하고 있다. 용량 반응 및 효과에 대한 2개의 메타분석(meta-analyses)에서 고용량(2 g/kg)의 일회주입(single infusion)이 가장 효과적이라고 밝혀졌다. 또한 혈청 면역글로불린 G (Ig G)의 최고치는 관상동맥이상이 발생한 환아에서 낮게 나타났으며 이는 발열기간이나 급성염증지수(acute inflammation index)의 상승 소견과는 상반된다. 혈청 면역글로불린 G의 낮은 최고치가 나쁜 결과와 연관된다는 사실이 혈청 면역글로불린 G의 농도가 치료효과에 영향을 준다는 개념을 뒷받침한다. 환아에게 2 g/kg의 정맥용 면역글로불린을 1회 주입으로 아스피린과 함께 사용하는데 발병 10일 이내 되도록 7일 이내에 시작되어야 한다. 발병 후 5일이내의 정맥용 면역글로불린 치료시작이 발병 후 5-7일 이내의 치료에 비해 심장 후유증을 감소시키진 않지만 정맥용 면역글로불린의 재사용 가능성을 증가시킨다. 정맥용 면역글로불린은 발병 후 10일 이후의 환아에서도 사용할 수 있으며 설명되지 않는 지속 발열, 동맥류, 적혈구 침강속도와 CRP의 상승과 같은 전신 염증의 경우가 이에 해당된다. 감마글로불린(gamma globulin)은 제공자 혈장으로 만들어진 물질이며 따라서 정맥용 면역글로불린의 부작용은 제재에 따라 다양하게 나타나고 정맥용 면역글로불린의 효능을 비교한 임상연구의 결과는 복잡하고 대부분 각 상품의 명확한 차이점을 발견하지 못했다. 미국의 건강보건시스템에서는 정맥용 면역글로불린의 사용이 비용-대비 효율적이라고 하지만 일본의 경우 1996년 이후 2 g/kg 요법(regimen)이 후생성의 허가를 받았음에도 불구하고 관상동맥이상의 발생 위험성이 높을 것으로 예상되는 환아에서만 사용하고 있다. 홍역과 수두백신은 정맥용 면역글로불린을 사용한 경우 11개월 이후로 접종시기를 연기해야 한다. 홍역 노출에 대한 고위험 환아는 백신을 앞당겨 접종할 수 있으며 백신의 혈청학적 반응(serological response)이 불충분할 경우에는 11개월 이후 재접종한다. 가와사끼병 발병 10일이내에 고용량 정맥용 면역글로불린 치료를 해도 약 5%의 환아는 적어도 일시적인 관상동맥확장이 발생하고 약 1%는 거대동맥류가 발생한다.

1-3. 스테로이드제

비록 스테로이드가 다른 혈관염에 있어서 치료 선택약(treatment of choice)이지만 가와사끼병 환아에서의 사용은 제한적이다. 스테로이드제는 1984년 정맥용 면역글로불린의 효과가 처음으로 보고되기 전에 가와사끼병의 초기치료로서 오래 사용해왔다. Kato 등의 연구에 따르면 가와사끼병에서 스테로이드의 초기치료가 해롭다는 보고가 있으나 이후의 연구에서는 이득이나 해가 없는 것으로 보고했다. Kijima 등은 고용량 정맥용 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)과 헤파린 병합사용과 헤파린 단독사용을 비교한 무작위 시험(randomized trial)에서 스테로이드제 치료가 관상동맥이상의 호전과 관련이 있다고 밝혔다. Nonaka 등은 100명의 환아를 대상으로 한 무작위 시험에서 고용량 정맥용 메틸프레드니솔론의 사용 후 경구 감량(tapering)한 그룹과 저용량 정맥용 면역글로불린을 사용한 그룹을 비교하였으며 스테로이드 사용 그룹이 더 짧은 발열기간을 보이나 관상동맥류의 발생빈도는 큰 차이 없음을 확인하였다. Shinohara 등은 후향적 평가로 프레드니솔론(prednisolone)을 포함한 치료가 발열기간과 관상동맥류의 발생빈도를 감소시킴을 밝혔다. 최근 정맥용 면역글로불린과 아스피린의 표준치료법에 추가적인 고용량 정맥용 메틸프레드니솔론(30 mg/kg)의 사용이 결과를 향상시킨다는 무작위 시험이 있었다. 스테로이드제로 치료한 환아는 짧은 발열 및 재원기간, 발병 6주 이후의 낮은 적혈구 침강속도와 CRP 를 보였지만 관상동맥이상의 차이점은 통계적 한계로 인해 보고하지 않았다. 스테로이드와 정맥용 면역글로불린을 함께 투여한 환아는 정맥용 면역글로불린 단독사용의 환아와 비교하여 정맥용 면역글로불린투여 후 24시간 이내에 더 낮은 시토카인(IL-2, IL-6, IL-8 IL-10)치를 보였다. 현재 가와사끼병에서 초기 스테로이드의 사용 여부에 대해서는 명확히 정해지지 않았다.

1-4. Pentoxifylline

Pentoxifylline TNF-α mRNA 전사(transcription)를 억제하는 methyl xanthine 성분이다. 가와사끼병의 염증 연쇄반응에서 TNF-α는 중요한 역할을 한다고 알려져 있으므로 pentoxifylline은 표준치료에 추가적으로 고려해 볼 수 있다. 저용량 정맥용 면역글로불린과 아스피린을 사용하는 환아에서 추가로 고용량의 pentoxifylline를 사용한 경우 더 적은 동맥류를 보이며 치료과정에서 꽤 효과적임을 임상시험에서 확인하였다. 최근 가와사끼병의 급성기에서 소아용 경구용 pentoxifylline의 약물동역학(pharmacokinetics)에 대한 연구가 발표되었다. 약물은 나쁘지 않았으며 독성은 없었지만 가와사끼병의 초기치료제로서의 역할은 아직 명확하지 않다.



 

2. 초기 치료에 실패한 환아 치료

2-1. 정맥용 면역글로불린

10%의 환아가 초기 정맥용 면역글로불린 치료 후 증상 호전에 실패한다. 반응실패는 정맥용 면역글로불린 주입종료 후 36시간 이상 발열이 지속되거나 다시 발생하는 발열로 정의된다. 대부분의 전문가는 2 g/kg로 정맥용 면역글로불린을 재 투여 하도록 권장한다. 정맥용 면역글로불린 의 용량-반응도의 관련성은 이러한 접근의 이론적 근거이다.

2-2. 스테로이드

스테로이드는 대부분 가와사끼병의 초기치료에 반응하지 않는 환아의 경우에 사용한다. 초기 정맥용 면역글로불린 치료에도 지속 또는 재발하는 발열증상을 가진 환아에서 스테로이드의 사용은 증상호전과 관상동맥이상의 진행이나 다른 부작용을 막는다는 다수의 증례를 보고하였다. 최근 Hashimoto 등은 무작위 시험에서 정맥용 면역글로불린-저항(resistant) 가와사끼병 환아에서 추가적인 정맥용 면역글로불린 치료와 스테로이드제 치료 시 각각의 안정성과 효과를 비교하였다. 정맥용 면역글로불린 2 g/kg와 아스피린 초기 치료에 반응이 없는 17명의 환아는 무작위로 추가적인 정맥용 면역글로불린 1 g/kg 주입 혹은 스테로이드 펄스요법(steroid pulse therapy)을 시행하였다. 스테로이드 투여군에서 더 짧은 발열기간을 나타냈으며 의료비용도 더 저렴한 결과를 나타냈다. 이 두 군 간에 관상동맥류 발생빈도의 차이는 없었다. 정맥용 면역글로불린 2 g/kg와 아스피린의 초기치료에도 열이 지속되거나 재발하는 경우 사용하고 가와사끼병의 초기치료의 일환으로 스테로이드의 사용은 열을 감소시킨다. 관상동맥이상에 있어서 스테로이드의 효과는 명확하지 않다. 그러나 최근 전문가들은 2회 이상의 정맥용 면역글로불린 주입에도 발열과 급성염증이 호전되지 않는 경우에 한하여 스테로이드를 사용하도록 권장하고 있다. 정맥용 메틸프레드니솔론 펄스요법은 30 mg/kg (2-3시간 주입) 3일간 사용하는 것이다.

2-3. 다른 치료

(1) 혈장교환(plasma exchange)

정맥용 면역글로불린에 반응 없는 환아에서 효과적이며 관상동맥류의 발생을 감소시킨다. 그러나 혈장교환은 그 위험성 때문에 권장하지 않는다.

(2) Ulinastatin

일본에서 급성기 가와사키병의 보조요법(adjunctive therapy)으로 사용되는 인 트립신 억제제(human trypsin inhibitor) 이다. 이 단백성분은 프로스타글란딘 H2 합성뿐 아니라 중성구 엘라스타아제(neutrophil elastase) mRNA 수준에서 억제한다. Ulinastatin은 정맥용 면역글로불린에 반응 없는 환아에서 효과적이라고 하지만 아직 그 효능을 입증하지 않았으며 권장할만한 약제가 되려면 추가적인 사용경험이 필요하다.

(3) Abciximab (platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor, ReoPro)

큰 관상동맥류가 있는 급성기 또는 아급성기의 가와사끼병에서 사용한다. Abciximab 펄스요법을 받은 환아는 표준치료를 받은 환아에 비하여 동맥류의 최대 직경에서 큰 감소를 보였으며 이는 abciximab이 혈관재형성 작용을 한다고 생각한다. 아직 연구가 부족하지만 큰 관상동맥류를 가진 급성기 또는 아급성기의 가와사끼병에서 abciximab의 사용은 고려해 볼만하다.

(4) Infliximab (chimaeric IgG1 antibody specific for human TNF-α, Remicade)

다양한 염증물질에 대한 단클론항체(monoclonal antibody)로서 치료-저항성 가와사끼병의 치료에서 새로운 역할을 한다. TNF-α에 대한 단클론항체인 infliximab에 대해 정맥용 면역글로불린 사용 후 해열에 실패한 환아를 대상으로 임상시험을 시행한 바 있다. 비록 관상동맥류의 발생감소를 증명하지 않았지만 이러한 약제는 정맥용 면역글로불린이나 스테로이드에 저항하는 환아에서 사용을 고려할 수 있다.

(5) 시클로포스파미드(cyclophosphamide)이 세포독성제(cytotoxic agent)와 경구 스테로이드의 병용은 급성 치료-저항성 가와사키병에서 유용하다. 이 치료는 다른 심한 혈관염에서 흔히 사용하고 있다. 시클로스포린 A(cyclosporin A)가 치명적인 가와사끼병에서 폐쇄 전층동맥염(panarteritis)의 진행을 막지 못한 증례보고가 있고 세포독성제의 사용에 따른 위험성은 가와사끼병에 대한 치료효과를 넘어선다.

요약하면 자료의 부족으로 정맥용 면역글로불린 재사용의 용량, 스테로이드, TNF-α 길항제, 혈장교환, abciximab 및 세포독성제의 가와사끼병 치료에 대한 역할은 아직 불분명하다.


출처 : 대한가와사끼병학회 간행위원회, 임상소아과 p162-163 (대한소아과학회 2012 12월 발행)

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